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吸入装置一文概览

药渡 | 医药研发大数据综合信息服务平台 2022/11/16 14:33

来源:药渡

撰文:三七    编辑:丸子

吸入制剂是一种特殊剂型,可以将溶解或分散于固体或液体介质中的药物,以气溶胶或气体的形式,递送到至呼吸道、肺部,发挥局部或全身作用。

吸入制剂目前是全球急慢性呼吸系统疾病防治的主要剂型,在治疗如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病中发挥重要的作用。吸入药物经过吸入装置的处理,达到高微细颗粒比、高肺部沉积率的状态,在长期使用中吸入装置还需具备输出剂量恒定和准确、吸入简单易用的要求,可以说 吸入装置是吸入疗法的关键环节,直接关系到药物是否能有效地递送至气道 。本文首先回顾吸入装置的历史,从理想吸入装置的特点角度出发,对不同类型吸入装置加以阐述与展望。

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漫长的吸入制剂史

远在4000年前,古埃及和印度人就焚烧后吸入含有东莨菪碱和阿托品等物质的植物,产生具有麻醉和致幻的“神秘”作用。而 现代意义上的吸入装置是英国医生John Mudge于1778年设计的一个气雾吸入装置,并给它取了个名字叫吸入器(inhaler) , 这个吸入器含有一个盖子、一个吹口管和一个把手,把手上有孔,可以将空气压入的液体后冒泡吸入的锡制的装置。

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19世纪中期,第一台雾化器问世,通过手柄泵的压力使得液体药物通过喷嘴雾化,这种疗法的主要缺点是剂量的不可控。1930年至1950年间,手持式雾化器和早期电动雾化器被设计出用于在哮喘患者的气道中输送肾上腺素。

1956年,Riker实验室开发了第一个压力定量吸入装置(pMDI),用于输送肾上腺素或异丙肾上腺素,有传言称,Riker实验室总裁的十几岁女儿患有哮喘,因此她建议研制一种类似于烟雾喷雾器的吸入器。

1971年,第一个干粉吸入器(DPI)-Spinhaler问世,它首先用于递送丙二醇钠,然后是沙丁胺醇。作为单剂量的干粉吸入器,每次使用前必须塞入一个明胶胶囊,粉状药物位于胶囊的一侧,在吸入前刺穿胶囊。软雾吸入装置(SMI)于2000年初推出。它们不含药剂,采用多剂量装置,产生缓慢且持久的雾,并且不需要手口协调。

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理想的吸入装置

吸入疗法可以覆盖整个支气管,尤其是细支气管,这在支气管阻塞性疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中起着重要作用。 为了达到这个治疗目的,药物颗粒必须具有适宜的尺寸。吸入直径大于10µm的颗粒会停留在口腔和咽部的水平面,吞咽入胃吸收。直径在5至10µm之间的颗粒会在气管和主支气管中沉淀, 只有直径在2到5µm之间的颗粒才能真正到达细支气管。

所以,理想的吸入治疗装置最重要的特征是:(1)能够通过输送大量细小颗粒(直径<5μm)以确保支气管高沉积;(2)提供恒定和精确的药物剂量,即使患者吸气量减少,也能保持性能的稳定;(3)保护药物免受温度和湿度变化的影响;(4)易用性,吸入装置必须使大多数患者轻松使用,有助于患者坚持长期使用;(5)低成本、环境保护性也是重要的考察点,减少不可回收塑料装置的产生。

如今, 得到广泛地使用的吸入器主要是:雾化吸入装置(Nebulizers)、干粉吸入器(dry powder inhaler ,DPI)、压力定量吸入装置(pressure metered-dose inhaler,pMDI)和软雾吸入器(Soft mist inhalation,SMI)。 在实际的应用中,需要根据吸入药物的有效性和患者因素,综合考虑不同吸入装置的优缺点进行选择。

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主要的吸入装置概述

1 雾化吸入装置

雾化吸入装置大致可以为三大类:喷射型、超声波和网状雾化器。因为吸入过程很容易,只需要患者能够安静地呼吸,克服一定的吸气力即可。这种类型的吸入器应用十分广泛。尤其是可以在紧急情况下使用,无需对患者进行教育即可使用,有利于有认知和身体障碍的老年患者以及儿童的使用。

然而,雾化器通常体积庞大,价格昂贵,需要定期维护,药物剂量不准确,沉积在肺部的药物量也很低。如今,它们的使用范围仅限于无法使用其他设备的患者。

其中,喷射型雾化器在肺部沉积较少,即使是网状雾化器通过使用超声波使液体药物通过网状筛,形成碎裂状颗粒的气雾剂,在肺部沉积更多一些,总体沉积率仍然不高。

超声雾化器会改变某些活性成分的性质,不适合用于粘性液体和混悬液,且雾化颗粒直径大于5μm,无法到达小气道。新型雾化气溶胶技术,如AERx(Aradigm制造)和Mystic(BattellePharma)受限于技术和经济效益尚未得到广泛使用。

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2 压力定量吸入装置

pMDI是第一个广泛用于吸入治疗的多剂量便携式设备,可以同时递送一种或多种药物联合治疗 ,如糖皮质激素、β受体激动剂和抗胆碱能支气管扩张剂。

典型的pMDI结构包括:(1)金属容器,用于装载药物的溶液、混悬液及抛射剂;(2) 定量阀门,用于控制精确的药物剂量;(3) 阀门或口含器,患者在启动装置时按压阀门启动设备,在抛射剂迅速蒸发的推力下时,雾化和输送药物。

一款优秀的pMDI装置的设计需要控制好药物颗粒大小与气雾速度、持续时间。混悬型pMDI使用前要震荡混匀,振摇次数、强度、时间都可能会影响每次揿压喷出的药物比例,而溶液型 pMDI 装置对患者手口协调性要求高,患者需按压罐体的同时吸气,并且在药物使用殆尽时,金属罐内的抛射剂耗尽时,存在药物尾损现象。

早期pMDI使用的氟利昂作为抛射剂,氟利昂抛射到达喉咙后部时温度低到-20℃,过低的温度会导致患者的呼吸中断,药物损失在空气中或沉积在咽后壁,肺部递送量减少,此外《蒙特利尔议定书》禁止了氯氟碳化物(CFC)的使用,目前常用的抛射剂主要是氢氟烷烃(HFA)。

更换HFA抛射剂后,气雾的速度变慢降低了对患者协调性的要求,增加了药物在肺部的沉积。例如采用凯西制药的Modulite®技术开发的超细缓雾pMDI装置可以使得药物在更多的沉积在肺部,这是目前可获得的最大剂量之一(大于标称剂量的50%)。此外还有采用共悬浮 Aerosphere 技术开发的pMDI,Aerosphere技术基于低密度多孔磷脂颗粒(LDP)作为药物载体,LDP可将不同密度的药物吸附在一起,从而保证释放比例恒定的药物,还可极大改善因pMDI装置操作技术不佳(如摇动不足)所导致的药物递送不一致的问题,促进混悬型pMDI药物在肺部的有效沉积。

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3 干粉吸入器

DPI是通过患者的吸气气流产生的能量将药物输送到气道中的设备。吸入干粉主要由较大载体分子(通常是乳糖)携带的微粉化药物颗粒组成的混合物。为了实现药物在肺部的最佳沉积,药物-载体混合物必须在患者吸入期间克服吸入器的内部阻力,进入呼吸道,而后载体分子沉积在口腔中,活性成分颗粒进入气道。

与pMDI不同,DPI不需要抛射剂的驱动,整个过由患者吸气动作触发,不需要患者的手口配合,但患者身体条件的差异导致药物剂量的重复性较差。如果达到可重复的剂量,需要吸气速度达到90~100L/min,但过快的吸气流速又会使得药物颗粒更容易在上气道形成湍流、沉积在口咽,故这一相对矛盾的特性导致DPI肺部沉积低、口咽部沉积较高。这一过程在实际应用中难以把握,所以影响了药物颗粒解聚、药物的微细颗粒比率、肺部沉积率。

目前临床常用的DPI装置主要分为单剂量胶囊型、多剂量储库型,单剂量型的药物胶囊置于装置底部,药物包含在胶囊中,在吸入前刺破,如比斯海乐(Breezhaler)和吸乐(Handihaler)。相反,其他多剂量DPI,既有通过激光打孔的转盘加载所需药物量的,如都保(Turbuhaler),也有将预载剂量密封在铝箔条制成的盘状输送带囊泡,如准纳器(Diskus)。最新的多剂量DPI是在打开设备的同时加载剂量,例如易纳器(Ellipta)。

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4 软雾吸入器

目前仅有一种SMI设备可供使用,即Respimat®。它的开发克服其他吸入装置的缺点,Respimat的动力不依赖于抛射剂,而是以旋转底座压缩弹簧所产生的机械能为动力,驱动药物溶液使得溶液通过一个称为uniblock的细喷嘴,再以预先设定的角度汇聚,碰撞产生了一团缓慢移动的可吸入颗粒物状‘软雾’,而后患者通过缓慢的深吸来吸入软雾。软雾中含有很高比例的细颗粒(65-80%),从喷嘴喷出的速度大约相当于pMDI输送的气溶胶速度的十分之一。此外,气溶胶的生成时间很长,约为1.5秒,这有助于驱动和吸入的协调。上述特征可减少口咽冲击并增加肺部沉积,最多可达到所给剂量的50%以上。

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未来与展望

传统的吸入制剂的应用范围主要是呼吸道相关疾病,哮喘COPD等,还有用于治疗肺动脉高压(PAH)的吸入用伊洛前列素溶液(万他维),治疗肺部感染的雾化抗生素如妥布霉素、氨曲南干粉等上市使用。但医药专家的目光不仅于此,人体肺的表面积估计为50-75平方米,远大于皮肤的1.5-2平方米,医药学专家一直对新型吸入装置的设计兴趣浓厚,特别针对需要长期使用的大分子蛋白类药物。2006年,FDA批准了第一种吸入型胰岛素Exubera,但由于吸入器体积大,呼吸道感染、咳嗽、咽炎、鼻炎、肺功能下等肺部疾病风险增加的因素,很快就被市场淘汰。2014年,FDA批准了一种新型吸入器Afrezza,用于递送速效胰岛素。吸入胰岛素尽管具有体积小,便携、易操作的优势,然而在开具Afrezza处方前,需要对患者的肺功能进行检测且肺功能障碍的患者不能使用,限制了Afrezza的推广,还有类似的安全和营销问题,Afrezza最终未取得成功。前进的道路总是充满了曲折,技术的进步也许在未来会给临床给患者一些新的选择。

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