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给药途径大盘点之耳部给药篇

药渡 | 医药研发大数据综合信息服务平台 2022/11/04 14:52

来源:药渡

撰文:四月的雨    编辑:丸子

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概述

耳疾严重影响了人们的生活质量,如中耳炎、听力受损、耳鸣等疾病都影响着患者的生活。而且耳疾的治疗也是具有一定挑战的,尤其是在配方设计和产品开发方面,这是因为耳部具有一些给药屏障,而且一些治疗手段容易对听力造成损伤。

本文将简要概述一下耳部的解剖学以及生理学、耳部主要疾病以及目前耳部给药的主要方法。

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耳部结构特征

人的耳部主要由三个主要部分组成:外耳、中耳和内耳 ,下图为人耳部解剖学结构特征。

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图1 人耳部解剖学结构特征

1 外耳

外耳从耳廓沿耳道延伸至鼓膜,与中耳中间形成了屏障。一个健康的耳道的环境是微酸性的,pH值在5.0~5.7之间,在这个环境下可以抑制细菌的生长。

2 中耳

中耳为一含气的不规则腔隙,大部分位于颞骨岩部内。中耳向外借鼓膜与外耳道相隔,向内与内耳道相毗邻,向前借咽鼓管通向鼻咽部。咽鼓管在中耳和上呼吸道之间提供了一条管道,以平衡中耳压力。

3 内耳

内耳由耳蜗和前庭组成,耳蜗和前庭分别负责听力和平衡。耳蜗和前庭覆盖着骨结构,从而限制了外来物质的吸收,如治疗耳部疾病的药物。内耳给药途径存在多个屏障,其中血-迷路屏障的存在使得内耳与身体其他部分隔离,使药物不能迅速到达整个耳蜗,而且圆窗膜和卵圆窗的选择透过性也很大程度上限制了内耳的局部给药。

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耳部给药屏障

1 鼓膜屏障

药物递送到耳部的第一个主要屏障是鼓膜,鼓膜厚约0.1mm,由外表皮层、内粘膜层和含有胶原蛋白的中间纤维层等三层结构组成。由于鼓膜具有角蛋白和富含脂质的角质层,因此鼓膜除了相对较小和中等亲脂性分子外,其他分子都无法透过。

2 圆窗膜及卵圆窗屏障

药物传递到耳朵的第二个主要屏障包括圆窗膜及卵圆窗,圆窗膜及卵圆窗是位于耳蜗底部的半透膜,将耳蜗与中耳分开。 圆窗膜及卵圆窗阻碍了药物递送至耳蜗。

人体圆窗膜的平均厚度为70µm,表面积约为2.2平方毫米。由于圆窗膜具有弹性和半透膜特性,所以可以将一些药物递送到耳蜗,而递送效率受药物分子大小、浓度、溶解度、电荷以及圆窗膜厚度等因素的影响。

卵圆窗位于前庭附近,包含镫骨和环状韧带。这种结构是药物进入前庭外淋巴的次要途径。

3 血-迷路屏障

将药物递送到耳部的第三个主要屏障是血-迷路屏障。 血-迷路屏障是体循环和耳蜗之间的理化屏障,与血脑屏障相似。 小分子且脂溶性良好的药物相对容易通过血-迷路屏障,而带电荷的、水溶性的或具有高分子量药物一般较难通过血-迷路屏障。血-迷路屏障保护了耳部免受体循环中外源性和内源性毒素的损害,但也因此使药物不宜从体循环递送至耳蜗。

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耳部给药递送

耳部给药具有多种途径,给药途径的选择取决于疾病种类以及药物的理化性质。一般情况下,耳部给药途径可分为全身给药途径和局部给药途径。

局部给药在治疗耳部疾病中占据重要的地位。 常用的剂型包括滴剂、凝胶剂等形式的抗生素和抗真菌药物。 耳部局部给药具有多种优势,最显著的优点是能够获得比全身给药更高的的局部药物浓度。而局部给药的主要限制是某些药物具有潜在的耳毒性,尤其是当药物浓度非常高时。

1 经鼓膜给药

鼓膜是将药物递送到中耳和内耳的第一道屏障,所以经鼓膜给药的难点就是使药物通过完整的鼓膜,然后药物从耳道扩散至中耳以及内耳,我们可以使用促渗透剂来促进这一过程。

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图2 经鼓膜给药

2 鼓膜给药

鼓室给药给药包括在中耳腔内注射药物,然后药物从中耳腔内扩散到耳蜗。药物扩散速度取决于各种因素,如药物的分子量、构型、浓度梯度、亲脂性、电荷以及圆窗膜的厚度。

3 耳蜗内给药

与鼓室内给药相比,耳蜗内给药绕过中耳,使药物直接到达预定部位。与其他给药方法相比,耳蜗内给药可以实现更好的药物生物利用度。

表1 耳部局部给药途径及其优缺点

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耳部制剂开发策略

耳用制剂开发应该根据疾病、药物副作用以及患者的需求来开发最合适的药物递送途径。耳用制剂的开发应遵循基本的制剂开发原则,确保对每种类型的耳部疾病进行安全、有效的特异性治疗。

1 外用制剂开发策略

外用耳部药物的剂型主要包括滴耳液、凝胶以及乳膏等。药物可以溶解或分散在水、甘油、乙醇或丙二醇中。溶剂的选择取决于药物的溶解度,因为必须保证一定的药物浓度,从而减少药物的使用量。

外用制剂的黏度也很重要,因为黏度对药物在感染部位的滞留时间有较大的影响。我们可以在处方中添加具有一定黏度的辅料,从而增强制剂黏性。耳泡沫剂通常用于改善药物在耳道中的滞留时间,例如,环丙沙星泡沫剂对急性外耳炎的疗效优于溶液剂。

外用制剂的另一个重要因素是pH值。一般耳部外用制剂是pH值为3~4的酸性溶液或混悬液。在此pH值下,细菌生长受到抑制。

2 鼓室内给药制剂开发策略

耳蜗对体液量和离子组成变化极为敏感,因此鼓室内给药必须保持内部体液的稳态。用于鼓室内给药的溶液必须在生理pH范围内,一般在7.1~7.4范围。此外,配方必须无菌、等渗、无防腐剂,因为防腐剂可能影响圆窗渗透性并导致耳蜗细胞中毒。

鼓室内给药的制剂可以是溶液、混悬液液、水凝胶或纳米粒子等剂型。

水凝胶和纳米粒子的主要优点是它们能够延长药物递送时间,从而较少给药频率。当开发用于鼓室内给药的水凝胶时,必须评估几个重要参数,即:①使用长细针的注射难易程度;②水凝胶在中耳的滞留时间;③药物释放和扩散曲线;④水凝胶的耳毒性。

3 耳蜗内给药制剂开发策略

耳蜗内给药药物一般通过注射直接进入耳蜗,以克服中耳的屏障。与鼓室内给药类似,用于耳蜗内给药的溶液必须在7.1~7.4范围,配方必须无菌、等渗、无防腐剂,因为即使内耳液的微小变化也可能导致耳聋和耳毒性。

以上就是本次的分享内容,如有不足,请各位老师批评指正。

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