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不容小觑!水凝胶的迭代史与药物递送

药渡 | 医药研发大数据综合信息服务平台 2022/09/19 13:53

来源:药渡

撰文:三七    编辑:丸子

水凝胶是由亲水性聚合物构成的,其三维网状结构既可以吸收大量水分,也可以用于承载药物采用适宜材料制备的水凝胶具有生物相容度高,机械和粘弹性可控的特点。从19世纪末“水凝胶”一词发明以来,水凝胶已经广泛的应用于药物输送、伤口敷料、组织工程、和卫生产品等领域。 本文主要从水凝胶的迭代史,水凝胶的结构形式以及药物的应用,对水凝胶进行介绍。

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水凝胶的迭代史

水凝胶一词最早可以追溯到1894年,最开始是用于描述一些无机盐的胶体。时过境迁,水凝胶的含义与起初已经完全不同。世界上第一个成熟的水凝胶产品Ivalon(甲醛树酯与乙烯的交联物)于1949年问世,而1960年 PHEMA( 聚甲基丙烯酸羟乙酯 )问世将水凝胶的市场推向繁荣,回溯水凝胶的历史,大致可以分为三代。

1 第一代水凝胶

第一代水凝胶主要分为三类,第一类是烯类单体经自由基诱发链式加成反应的聚合物,主要代表是聚丙烯酰胺(PAM)和 聚甲基丙烯酸羟乙酯 (pHEMA)。尽管已经发明了70多年,依旧是一种重要的生物材料;第二类是共价交联的亲水性聚合物,主要代表是聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG),主要应用于组织工程中;而第三类则是基于纤维素的水凝胶,主要作为药物分散基质用于药物递送领域。

2 第二代水凝胶

第二代水凝胶主要是PEG/聚酯嵌段共聚物,相比于第一代,第二段的特点是可以将水凝胶化学能转化为水凝胶的机械能,实现指定的功能。

20世纪70年代市场上出现了这一类刺激响应水凝胶,这种水凝胶可以对外部环境变化(如温度或pH)作出响应。刺激响应水凝胶大体可以分为三类:

第一类是对温度响应的温敏水凝胶,可以从低温到高温下表现出凝胶状态到溶胶状态的相变,主要代表就是巴斯夫公司的Pluronics或英国帝国化学工业集团的Poloxamers;

第二种主要pH敏感型水凝胶,这些聚合物分别在高或者低的pH环境下水解;

第三种是生物分子敏感水凝胶,这种水凝胶可以通过构象变化实现对特定生物分子的浓度变化作出响应。如葡萄糖氧化酶水凝胶,这种的水凝胶可以用于胰岛素的递送。其基本原理是:当葡萄糖在水凝胶基质中扩散时,会被水凝胶中葡萄糖氧化酶转化为葡萄糖酸,这会导致环境的pH值降低,随之水凝胶的胺官能团质子化而发生溶胀的增加使得胰岛素可以从基质中释放出来,形成一套胰岛素自我调节释放的系统。

3 第三代水凝胶

第三代水凝胶的主要特点是“交联”,主要通过立体络合、包合物、金属-配体配位和合成肽链的方法,来调节水凝胶的机械性能、降解性能等。举例来说,以立体络合方法主要应用之一就是将两种两亲性共聚物PLLA(聚乳酸)和PDLA(聚乳酸对映体)嵌段制备可注射水凝胶;还有利用环糊精包合物构建具有可容纳不同分子的疏水腔的水凝胶研究,而在基因工程中也有利用肽类的折叠结构,构建的合成肽类(或蛋白质)水凝胶的研究,但此类水凝胶主要体现在研究中。

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水凝胶与药物递送

水凝胶独特亲水、三维结构,使得分子和细胞可以扩散和附着的特性,通过不同的交联方法,使得水凝胶 具有了温度、浓度或外环境的刺激响应性,最终这些特性可以广泛应用于药物递送,使得水凝胶作为药物载体发挥着重要作用。 在本段中,主要介绍基于水凝胶递送的药物。

1 口腔给药

水凝胶口腔给药的特点是:易于给药、患者顺应性好,起效迅速、易于移除,刺激或不良副作用的风险低,可以避免药物在胃肠道内降解和首过效应。

口腔主要多层上皮组成,根据生理结构大致可以分为口腔底部、脸颊内侧和牙龈,药物在口腔中的递送过程主要经过:药物溶出、药物被动或者主动的方式通过粘膜扩散到局部血液循环系统,最终并到达全身血液循环的过程,因此不同部位的渗透性带来不同的给药方式。

舌下黏膜比颊黏膜渗透性高,适用于需要快速起效的药物,但舌下黏膜给药会影响说话期间舌头运动 。相反颊粘膜上给药对舌头活动影响小,优选用于治疗慢性疾病,牙龈递送药物往往局限于局部作用。粘膜给药会有很大一部分进入胃肠道,因此在剂型设计考虑具有粘附性的水凝胶。基于水凝胶的生物粘附片可以利用水合作用来控制药物的释放速率。这些水凝胶应用中常用基质有:羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚丙烯酸(PA)树脂、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、壳聚糖等。

目前市场的水凝胶药品,它们的范围从用于口腔护理和补水的水凝胶到用于预防心绞痛的持续给药系统,在下表中列出。

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2 阴道给药

细菌、真菌或病毒很容易在阴道腔内繁殖,引起各种病变,诱发阴道炎,阴道传统上被用作递送抗微生物和抗病毒药物的给药途径。此外,由于其表面积大、组织的高灌注以及对包括肽和蛋白质在内的高渗透性的特点,阴道给药还是普萘洛尔、人生长激素、胰岛素和类固醇的肠外给药途径的替代方案。阴道给药的主要障碍是受到年龄和激素水平的变化引起阴道含液量和阴道粘膜的通透性的改变,进而影响药物的释放和药代动力学的改变。

目前主要采用两种方法来克服这一限制:一是使用粘膜粘附剂来延长药物在阴道粘膜上的停留时间,二是使用在阴道环境中溶胶-凝胶转变的刺激敏感性水凝胶。而这两种解决方案,主要依赖于基质赋形剂。阴道制剂中最常用的聚合物是水凝胶:聚丙烯酸酯、壳聚糖,纤维素衍生物,如羧甲基纤维素 (CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)及透明质酸、海藻酸盐和明胶等。目前市场上主要的药品,它们的范围主要是护理产品和妇科类药品,在下表中列出。

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3 经皮给药

经皮给药是一种特殊的给药方式,适于吸收差、首过效应高的口服药和注射不能耐受的患者。皮肤是一种不均匀的膜,渗透率非常低的特征,可以减少水分流失,阻止毒素流入体。

皮肤的最外层是角质层,虽然只有20~25 μm的厚度,可以阻止外来物质的渗透,但也是阻碍经皮给药的最大障碍。常规的透皮贴剂给药需要药物具有低分子量、高亲脂性和剂量小的特点。1979年,美国批准了第一个用于全身给药的透皮系统——东莨菪碱透皮贴。十年后,尼古丁贴剂上市,作为一款重量级的透皮制剂,尼古丁贴剂不仅具有患者依从性高的特点,也大大提高了透皮制剂在患者中的知名度。

近年来上市的常规透皮贴剂可分为两大类:储库型贴剂和基质型贴剂。第一种的特点将药物保持在溶液或凝胶中,通过位于药物储存器和皮肤之间的膜来控制药物的输送。后一种是将制剂的粘合性和机械性能相结合,药物输送速率仅仅受皮肤渗透性控制。因而克服皮肤的渗透性就是问题的关键,水凝胶通过保湿作用通过皮肤水合作用促进药物的皮肤渗透,发挥局部和全身的作用。下面列出了市场上一些基于透皮给药水凝胶的商业产品,这些产品的覆盖范围相对较广,从皮肤病到全身给药,均有涉及。

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4 眼部给药

眼睛是一个非常特殊的器官,因为它包含几种不同的结构,每种结构都具有特定的功能。为此,眼部药物递送一直是一项艰巨的任务。眼部药物递送,首要解决的问题是药物从眼表的流失,主要是由于泪液的流动,会稀释药物,影响药物的吸收,此外还有角膜屏障、血眼屏障的存在,这些给药阻碍存在会损失大约95%的给药剂量,所以眼科给药系统的理想特性是:延长与角膜的接触时间,适当的流变性,易于为病人给药。

通过水凝胶的合理的配方设计,可以延长接触时间,特别是使用结膜下给药,药物可以绕过结膜-角膜屏障,直接进入经巩膜途径,进入眼睛后部。水凝胶制剂已经有多种眼科的应用,因为它们与传统材料相比具有多项优势,如制备条件温和,高含水量,保持蛋白质类等分子活性的重要特征。而且某些温敏和原位水凝胶类型的水凝胶可以以侵入性较小的方式实现长期植入给药的目的。下面列出了市场上一些基于水凝胶的眼部给药的商业产品。

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总结

尽管水凝胶已经存在了半个多世纪,但它们的魅力仍然是毋庸置疑的。由于其独特的特性,水凝胶一直会受到制药行业的关注,尽管相关的理论研究已经对其进入的深入的挖掘,但还有很多处方未能进入市场中,水凝胶在药物递送领域仍是大有可为。本文主要概述了水凝胶的迭代史和一些应用场景,并简要的展示了相关的上市药物。

制药的市场不仅仅有First-in-class的药物,还有很多剂型与工艺,我们与国际制药业巨头的差距不仅仅体现在新药上,还体现在制剂工艺的差距。我国医药产业长期处于“重原料药、轻制剂”的发展模式,出现药物仿制剂型水平低、面临无法通过一致性评价的困境。药物制剂作为医药工业产业链的最终产品,是国内制药行业转型发展的必经之路,希望能有更多的注意力转向这个领域,全方面的提高国内的制药水平,希望水凝胶这一剂型在药物递送领域能有更大的发展。

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