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恒瑞医药 PD-1 + LAG-3 联合疗法获批临床,LAG-3 领域如今进展如何?

Insight数据库 | 医药数据领航者 2021/12/02 12:20

12 月 1 日,CDE 官网显示,恒瑞医药卡瑞利珠单抗+法米替尼+SHR1802 联合疗法获批临床,用于晚期实体瘤。

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SHR1802 是一款 LAG3 单抗。LAG-3 靶点是继 PD-1、CTLA-4 之后第 3 个有望实现商业化的免疫检查点,在今年 9 月,百时美施贵宝已经率先向 FDA 递交了 Nivolumab(Opdivo,PD-1 单抗)+ Relatlimab(LAG-3 单抗)固定剂量复方制剂 BLA 申请,PDUFA 行动日期在 2022 年 3 月 19 日。

而在国内,这一靶点虽然已有 10 家企业布局,但仍处于临床开发早期。

全球研发布局

LAG-3 主要表达在激活状态的 T 细胞和部份 NK 细胞上,对 T 细胞的细胞增殖、活化和稳态起负调节作用。抑制 LAG-3 可以重新激活 T 细胞,恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤能 力,从而限制肿瘤的生长。

根据 Insight 全球新药数据库,目前在研的靶向 LAG-3 的抗体药已经多达 40 种,其中包括 27 款单抗、12 款双抗以及 1 款融合蛋白。

LAG-3 靶点全球研发情况

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来自:Insight 数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)

截至 2021 年 12 月 1 日

百时美施贵宝的 Relatlimab 是第一个进入临床的 LAG-3 抑制性单抗。今年 3 月,该公司首次公布了 2/3 期临床试验 RELATIVITY-047 的结果,在这项研究中, Relatlimab+纳武单抗联合用药与纳武利尤单抗单药治疗相比,显著延长了既往未接受治疗的不可 切除/转移性黑色素瘤患者的中位无进展生存期。在联合用药组,患者 PFS 达到 10.12 个月,远超过 O 药单药的 4.63 个月。 这是在转移性黑色素瘤中首个证明相对于抗 PD-1 单药治疗具有统计学获益的治疗方案。

基于这项临床,在今年 9 月份 BMS 向 FDA 递交了 BLA 申请,并被授予优先审评资格。 此外, BMS 还针对肾细胞癌、头颈部鳞癌、软组织肉瘤、NSCLC、结直肠癌等癌种都开展了联合用药 II 期临床试验

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来自:BMS 官网

默沙东和  MacroGenics 是进度最接近于 BMS 的两位竞争者。默沙东也开发了 LAG-3 单抗 favezelimab 与帕博利珠单抗(Keytruda)的复方制剂 MK-4280A,针对 PD-L1 阳性晚期或转移性结直肠癌这一癌种已经开展了 III 期临床(NCT05064059),还与  Immutep 公司就联合用药展开合作,后者拥有一款 LAG-3-Fc 融合蛋白。而 MacroGenics 则开发了 PD-1/LAG-3 双抗 Tebotelimab(研发代号:MGD013),中国权益已经授权给再鼎医药。

中国研发尚处于早期

根据 Insight 数据库 ,国内共 13 款 LAG-3 靶点新药在研。进展最快的是两款引进项目,即再鼎/MacroGenics 的双抗 Tebotelimab 和亿腾景昂引进自 Immutep 公司的融合蛋白 eftilagimod alfa。自研项目则包括 2 款双抗和 6 款单抗。

LAG3 靶点国内研发进展

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Insight 整理,截至 2021 年 12 月 1 日

以 PD-(L)1 + LAG-3 联合疗法为例,信达生物是其中的翘楚。信达研发了 LAG3 单抗 IBI110 和 PD-L1/LAG3 双抗 IBI321,后者今年 6 月刚刚推进到临床状态,前者已经与信迪利单抗启动了 4 项联用临床试验,包括 1 项用于广泛期小细胞肺癌的 II 期临床,以及 2 项 Ib 期临床,用于 NSCLC 辅助/新辅助治疗和弥散性大 B 细胞淋巴瘤。

君实生物虽无自研 LAG-3 抗体药进入临床,但联手维立志博,开展了特瑞普利单 抗联用 LAG-3 单抗 LBL-007 一线治疗黑色素瘤的 I 期临床,以及针对多种实体瘤的 Ib/II 期临床。

在 LAG3 靶点的开发中,时迈药业的 DNV3 还采取了适应症差异化开发策略,针对多发性硬化症,9 月 30 日这一适应症刚刚获批临床。 目前全球范围内,LAG-3 靶向药物治疗自身免疫的探索非常有限,DNV3 是国内首款针对自身免疫开始临床探索的 LAG3 抗体。

而在双抗领域,除信达的 IBI323 和再鼎的 MGD-013 之外,还包括岸迈生物的 EMB-02,这是国内企业自主研发 PD-1/LAG3 双抗中进展最快的一款。2021 年 2 月,EMB-02 首次提交临床申请,并于 8 月启动了一项 I/II 期临床。


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