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【国金研究】医药行业供应链系列专题(一):细胞治疗风起云涌,关注相关供应链产业机遇

国金证券研究所 | 做研究务实求真,亮观点剑指市场 2021/11/26 10:08

投资逻辑

细胞治疗优势明显,市场潜力大: 与传统化学药物或抗体药物相比,细胞治疗具有单次治疗、长期获益的作用优势和更广阔疾病领域的应用潜力。一方面,不同于传统药物局限在蛋白质的功能改造、可治疗难治愈,细胞治疗借助分子生物学技术,从疾病根源入手,治标更治本;另一方面,针对蛋白质水平难以成药的靶点,如罕见病和肿瘤治疗领域,细胞治疗有更大的作用潜能。 国内外细胞疗法风起云涌: ①全球研发前沿,临床管线快速推进,截至2021年4月,全球细胞治疗管线同比增长38%,其中80%为早期项目(临床前/临床一期);②国内细胞治疗研发热情高涨,截止 2020 年,我国干细胞治疗研究项目占全球约 10%,免疫细胞治疗临床研究占全球约 1/3,已经成为仅次于美国的第二大市场,其中68%为早期项目。

细胞治疗国产设备黄金时代来临,发展空间广阔: 国内细胞治疗研发创新浪潮将逐渐由前五年的立项及早期开发逐渐过渡到未来五年的临床中后期开发及商业化,因此我们看好伴随细胞治疗领域风起云涌的上游装备设备市场的规模加速扩容;细胞治疗产品产业化需求(成本控制)+国产装备设备技术升级+政策鼓励支持,国产替代进程有望进一步加速

看好细胞培养隔离器市场: 细胞药物的生产,必须均在无菌的环境下进行,所有生产操作也需要无菌性保证,最终安全的回输给患者。细胞培养隔离器作为细胞药物的柔性研发生产平台,具有集成度高、定制化、研发壁垒高、价值量高等特点,一套集成的隔离器系统均价在3-500万元,商业化阶段每个厂家根据自身工艺不同需要数台至十数台不等的隔离器,未来随着越来越多的细胞治疗产品不断向后推进,商业化生产规模的不断扩大,国内隔离器市场有望达到近百亿的市场规模。看好目前具有先发优势、有一定早期客户基础的头部国产企业。

投资建议

建议重点关注:传奇生物等细胞治疗企业;东富龙、森松国际、楚天科技、泰林生物等上游制药供应链企业。

风险提示

产品质量风险,新药研发失败风险,监管风险,核心技术人员流失风险,部分原材料海外供应风险,行业竞争加剧风险等。

正文

细胞治疗优势明显,处于萌芽期,市场潜力大

细胞治疗简介

细胞治疗是指应用人自体或异体来源的细胞经体外操作后输入(或植入)人体,用于疾病治疗的过程。体外操作包括但不限于分离、纯化、培养、扩增、活化、细胞(系)的建立、冻存复苏等。细胞治疗主要可分为免疫细胞治疗、干细胞治疗和其它体细胞治疗。

免疫细胞治疗

免疫细胞治疗是指在体外对某些类型的免疫细胞如T细胞、NK细胞、B细胞、DC细胞等进行针对性的处理后再回输人体内,使其表现出杀伤肿瘤细胞,清除病毒等功能。经过一段时间的发展,CAR-T细胞疗法已成为免疫细胞治疗中的热点。

干细胞疗法

干细胞疗法是指把健康的干细胞移植到患者体内,从而修复病变细胞或再建正常的细胞或组织。在临床上较常使用的干细胞种类主要有间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、皮肤干细胞、胰岛干细胞、脂肪干细胞等。干细胞凭借其多向分化、免疫调节以及分泌细胞因子等功能,成为细胞治疗研究的核心领域之一。

可个性化定制 :由于个体差异,很难控制每个患者传统药物的最佳使用剂量,但在细胞治疗中,可应用合成生物学设计基因开关控制药物的合成或释放,也可以根据临床需要设计不同细胞药物以治疗更多疾病。

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细胞治疗优势

细胞治疗与传统化学药物或抗体药物相比,细胞治疗具有单次治疗、长期获益的作用优势和更广阔疾病领域的应用潜力。将取自患者自体或异体的成体细胞或干细胞通过生物工程技术分离、改造、扩增、筛选后回输至患者体内,可增强机体免疫杀伤效能或促进组织器官修复再生。一方面,不同于传统药物局限在蛋白质的功能改造、可治疗难治愈,细胞治疗借助分子生物学技术,从疾病根源入手,治标更治本;另一方面,针对蛋白质水平难以成药的靶点,如罕见病和肿瘤治疗领域,细胞治疗更有极大的作用潜能。

选择性高 :细胞药物能感知复杂的人体内环境,只在特定的环境中激活,以发挥相应功能,这意味着可以更大程度上限制药物的副作用。

局部浓度高 :人体代谢、药物效应动力学和药物代谢动力学决定了小分子药物靶向性较低,不只在病变组织或细胞内分布,还分布于整个机体组织,这通常会造成严重的脱靶效应。而细胞药物的优势在于可主动迁移到靶组织或靶细胞内发挥作用。

可个性化定制 :由于个体差异,很难控制每个患者传统药物的最佳使用剂量,但在细胞治疗中,可应用合成生物学设计基因开关控制药物的合成或释放,也可以根据临床需要设计不同细胞药物以治疗更多疾病。

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主要免疫细胞疗法概览

CAR-T 疗法

CAR-T 细胞疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,通过向T细胞中导入一种人工设计的CAR分子,赋予T 细胞全新的靶向活化功能,再将这种改造后的CAR-T 细胞回输到患者体内,这些CAR-T不再具有MHC限制性,只通过结合靶向抗原即可被活化,从而高效杀伤肿瘤细胞。CAR-T的关键是CAR分子的设计,CAR是一种的人工改造的受体分子,它可以赋予免疫细胞被某个特定靶点激活的特异性, 从而增强细胞识别抗原信号与活化的功能。

CAR-T 细胞疗法技术流程:第一步:  构建靶向肿瘤细胞相关表面抗原的CAR分子;第二步:从患者外周血单个核细胞(PBMC)中分选纯化出T细胞;第三步:  采用电穿孔、包病毒等方式将提前设计好的CAR分子导入T细胞中;第四步: 筛选成功导入CAR分子的CAR-T细胞,并在体外刺激其扩增;第五步:  将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内;第六步:  严密监护病人,尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

TCR-T 细胞疗法

TCR-T 细胞疗法技术流程:第一步: 筛选合适的肿瘤特异性抗原,以及对该抗原具有高度特异性的TCR αβ链序列;第二步: 从患者体内分离出T细胞;第三步:将上述能够识别肿瘤特异性抗原的TCR α β 链序列包入病毒基因组,构建病毒载体;第四步:病毒转染T细胞,将目标TCR序列引入T细胞中,获得能够特异性识别肿瘤抗原的TCR-T细胞;第五步: TCR-T细胞体外培养,大量扩增;第六步: 将数量合格的TCR-T细胞输入患者体内,进行治疗。

TIL细胞疗法

在肿瘤组织内浸润了大量T细胞,这些细胞中存在部分针对肿瘤特异性抗原的T细胞,是能够深入肿瘤组织内部杀伤肿瘤的免疫细胞,TIL疗法将肿瘤组织中的T细胞分离出,在体外进行刺激扩增后,回输到患者体内,从而扩大免疫应答,治疗原发或继发肿瘤。

TCR-T 细胞疗法技术流程:第一步:  手术切除患者的肿瘤组织块,并分选出其中的TIL细胞;第二步: 将TIL细胞在细胞板上克隆化,并采用高剂量的白细胞介素2(IL2)刺激其克隆增殖;第三步: 对增殖后的T细胞进行筛选,留下对肿瘤细胞有免疫反应的克隆型,其余的丢弃;第四步: 对患者进行清髓预处理以准备接受TIL,将上述对肿瘤有反应的TIL输入到患者体内,并在输注对患者进行IL2 治疗以支持患者体内TIL的生长和激活。

CAR-NK疗法

NK细胞即自然杀伤细胞,具有强力杀伤肿瘤细胞的能力,且不具MHC限制性。CAR-NK过继细胞疗法是指将NK细胞经过CAR基因修饰,赋予NK细胞靶向识别肿瘤细胞的能力,经过体外扩增后注入人体从而达到肿瘤治疗的效果。目前临床上使用的NK细胞主要有五种来源:人外周血、脐带血、人胚胎干细胞、诱导多能干细胞以及NK-92细胞系。

相较于CAR-T细胞疗法,CAR-NK来源广泛,更加适于进行体外培养和基因改造, 有潜力应用于同种异体;实体肿瘤对抗原依赖型的NK细胞敏感,CAR-NK对抗实体肿瘤有优势;此外CAR-NK制作过程更加简单,有望大大缩短治疗周期和价格。但是CAR-NK非常限于临床前和早期临床研究,未来还有很长的路要走。

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CAR-T——目前最成熟的细胞疗法,前景广阔

作为国际上研究最为火热的肿瘤免疫治疗方法, CAR-T在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗中展现出惊艳的治疗效果。目前,以CD19为靶点CAR-T产品研究相对较深入,美国已批准 CAR-T产品Kymriah(诺华)和Yescarta, Tecartus (吉利德/凯特), Breyanzi(BMS) 均是以CD19为靶点治疗血液肿瘤。全球来看,CAR-T的研发管线迅速扩张,既包括新靶点的探索,如 BCMA、CD123、CD33等;也包括新适应症的拓展,如由血液肿瘤向实体瘤进阶。全球已有多家公司的项目推进到了临床晚期阶段,预计未来将陆续有针对不同瘤种的CAR-T产品问世。

截至2021年5月,全球已有5款上市的CAR-T细胞疗法,适应症包括多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴癌、套细胞淋巴瘤、前体B淋巴细胞白血病,靶点为CD19或BCMA。

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CAR-T细胞疗法作为近年来热点研发领域已为恶性血液肿瘤患者带来了希望,市场规模持续稳定增长,未来市场潜力巨大。2017年,随着两款CAR-T产品获得上市批准,全球CAR-T市场开始发展,从2017年的约0.1亿美元暴增到2020年的约11亿美元,预计未来五年将以53.0%的CAGR加速增长。虽然国内市场的发展落后于全球市场,但随着此次复星凯特CAR-T产品的上市和药明巨诺等细胞治疗公司的加速布局,预计2021年中国CAR-T市场将开始增长。未来在癌症患者增加、政策优惠、患者负担能力提高的推动下,2025年市场预计将增长到12亿美元。

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全球研发前沿,临床管线快速推进

从研发管线数量来看 ,截至2021年4月16日,全球在研细胞疗法共2073项,包括CAR-T、NK/NKT、新型T细胞技术、TAA/TSA靶向T细胞疗法、TCR-T、TIL细胞以及其他细胞疗法。对比2020年同期,研发管线总数增长了38%。其中,CAR-T疗法以1164项占据主导地位,同比增长35%;其中约80%在研项目当前处于临床前及临床I期阶段。

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从细胞疗法的靶点及通路分析看 , CD19、BCMA和CD22仍然是血液瘤的主要靶点,在实体瘤中肿瘤相关抗原(TAA)居于首位。此外HER2、MSLN、Claudin18.2等已成为细胞治疗向多种实体瘤适应症拓展的突破口,肝癌、胃癌、肺癌等大适应症正逐渐迎来细胞治疗的全面覆盖。

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从研发地区来看 ,中国紧跟美国,处于研发管线主导地位。中国开展的细胞治疗研究由2020年498项增长至2021年695项,增速达到40%,超过美国。此外国内企业研究占比由53%增长至60.4%,逐渐从学术研究走向临床研究。

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从临床开展数量看 ,截至2021年4月,共有1358项active状态的细胞治疗试验;与2019年至2020年24%的增长相比,2020年至2021年增长了43%。这一增长的大部分是来自于CAR-T细胞临床试验。

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国内细胞治疗研发热情高涨

据新药研发监测数据库(CPM)显示,截止 2020 年,我国干细胞治疗研究项目占全球约 10%,免疫细胞治疗临床研究占全球约 1/3,已经成为仅次于美国的第二大市场。同时,随着科研投入的持续增加和技术实力的不断加强,在中国开展的细胞治疗的临床研究正在逐年增加,每年新增数量仅次于美国。中国已成为世界上细胞治疗临床研究最活跃的地区之一。

随着生物技术的发展以及监管体系的完善增,中国细胞治疗市场迅速增长。 2021 6 月,复兴凯特的 FKC876 (阿基仑赛注射液)正式获得 NMPA 批准,用于治疗复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤,中国迎来首个上市的 CAR-T 细胞治疗产品。截至 202 7 月,药明巨诺也已向国家药品监督管理局提交了 CAR-T 产品的上市申请,同时南京传奇生物和美国强生公司合作的针对复发或难治多发性骨髓瘤的 Cilta-cel 已于 5 月向 FDA 提交了上市申请。诺华针对复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的产品也在中国进入了3期临床。

传奇生物BCMA CAR-T前线治疗结果积极 :cilta-cel是一款在研的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T疗法,携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域,用于治疗成年人复发和/或难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)。这款CAR-T疗法由南京传奇生物和杨森公司合作开发, 是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法。

Cilta-cel的临床结果积极,2期临床总体缓解率为95%,严格的完全缓解为75%,85%达到≥VGPR。相比之下,Abecma 的总有效率为 72%,完全有效率为 28%,12 个月的时间,65% 的患者实现完全缓解。临床试验结果表明对于那些严重预处理、预后不佳的患者来说,cilta-cel 的治疗效果是持续的。如果顺利审批,这将成为继 Abecma 之后,全球第二个 BCMA CAR-T 细胞免疫疗法。cilta-cel分别计划于2021年下半年在美国获得FDA的批准,于2022年在欧盟获得EMA的批准,于2022年在中国获得药品审评中心(CDE)的批准,开启国内细胞疗法新纪元。

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从中国临床试验看展看,CAR-T疗法以170项占据主导地位,2020年同比增长42%,呈现逐年上升趋势;其中约68%在研项目当前处于临床前及临床I期阶段。国内众多细胞治疗企业积极开展的临床试验,未来几年内将是中国细胞疗法加速发展的关键时期。

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细胞治疗市场规模迅速增长,上游装备设备需求加速扩容

根据Fiormarkets发布的报告显示,2017年全球细胞治疗技术市场大概达112亿美元。2018年至2025年的复合年增长率为16.81%,预计到2025年市场值将超过340亿美元。而在国内,细胞免疫治疗市场开发潜力也十分巨大。根据弗若斯特沙利文报告,中国的细胞免疫治疗市场规模预计于2021年至2023年由13亿元升至102亿元,复合年增长率为181.5%。随着更多细胞免疫治疗产品获批,市场预计于2030年达584亿元。

随着细胞治疗研究的持续深化以及细胞治疗产品的不断商业化推广,越来越多的制药企业、医疗卫生单位、高校和科研单位将会进入到细胞治疗领域,带动细胞治疗市场规模的不断扩大。当前国内从事细胞治疗研究的生物科技企业已超过200家,例如药明康德与 Juno 合资成立上海药明巨诺,合作开发 CAR-T 技术;2019 年科济生物 CAR-T 细胞治疗产品商业化生产基地建成,该基地建筑面积 7600 多平方米,严格按照中国、美国、欧盟 GMP 标准设计、建造,CAR-T 细胞年产能可达 2000 例。其他诸如恒瑞医药、安科生物、和佳股份、中源协和、三生制药等公司也均在细胞治疗领域有布局。随着临床项目的不断向后推进,一般而言临床二期及之后,企业会加大在GMP生产设施的建设,我们预计 中国细胞治疗研发创新浪潮将逐渐由前五年的立项及早期开发逐渐过渡到临床中后期开发及商业化,因此我们看好伴随细胞治疗领域风起云涌的上游装备设备市场规模加速扩容。

细胞治疗国产设备黄金时代来临,发展空间广阔

国内细胞治疗市场产业化需求快速增长,国产替代进程加速进行

随着细胞治疗产业化来临以及全球细胞治疗 CMO/CDMO 服务的发展,细胞治疗药物的装备需求将会不断增加,国内从事细胞治疗药物装备的企业较少,相关设备主要依赖进口,但价格昂贵且订货周期长,导致卡脖子的问题严重。在此背景下, 国产细胞治疗产业亟待走上产业技术、装备国产化和产品成本控制之路。

随着国家产业政策支持、配套标准的出台以及资本市场的入局,国内细胞治疗药品的获批上市速度获得加速,整个市场呈现出巨大的潜力,这也给国内细胞治疗装备行业提供了巨大的发展空间。国家税务总局发布“关于修订发布《研发机构采购国产设备增值税退税管理办法》的公告”(以下简称《办法》)。为鼓励科学研究行业技术开发,继续对研发机构(包括内资研发机构和外资研发中心)采购国产设备(为科学研究、教学和科技开发提供必要条件的实验设备、装置和器械)全额退还增值税,执行期限由2020年12月31日延长至2023年12月31日。

医疗领域的“十四五”规划实施方案已出台,明确指出推动临床科研成果转化,加快解决一批药品、医疗设备、疫苗、医学数据等领域“卡脖子”问题,提升国家重点实验室等重大医学科研平台设施和装备水平。研发机构设备更新在即,在国产和进口设备正面较量之时,《办法》的出台不难看出政策对国产设备的大力扶持。此外制药领域为保障药品顺利上市对设备有很大粘性,研发环节的进口替代最终会推动生产环节设备的进口替代,千亿市场缺口有望被国产设备厂商占领。政策利好有助于细胞治疗国产设备项目突破,引导市场转向,从研发环节到生产环节加速实现进口替代。

细胞治疗基本流程及上游供应链情况

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采血

献血者或病人身上抽取全血,添加抗凝剂,分离血液成分,采集或去除特定成分,然后将未采集的成分回输给献血者或病人。在治疗性血浆置换和红细胞置换过程中不断回输适当的替换液。日本泰尔茂采血系统市占率30%左右。

COBE Spectra 系统:使用连续血流的离心技术为各种不同的病人执行量身定制的程序,包括细胞去除、白细胞程序和骨髓处理,可以使用系统运行控制来监测泵速、液体平衡和液量以及管理抗凝剂,可以实现治疗性血浆置换、红细胞置换和去除、干细胞、单个核细胞和粒细胞采集、血小板和白细胞去除等。

Spectra Optia 系统:先进的治疗性血液分离术、细胞处理和细胞采集的平台,一个系统多种程序,可实现置换、采集、去除、处理等多种功能,关注病人舒适度和安全性。

细胞分离

GE Sepax™C-Pro细胞处理系统:2017年上市,是用于处理细胞的一种自动化、功能性封闭技术的设备,与Sepax C-Pro软件方案和套件联用,处理细胞产品。该系统允许多种处理步骤的多功能组合,包括但不限于富集、分离、洗涤、浓缩、稀释和分袋。C-Pro在国内市占率达到80%。

泰尔茂Elutra 系统:通过改变与离心力相反方向的液体流速,会按照大小(从最小到最大)和密度(从较低到较高)来排列和采集细胞颗粒,从而分离淋巴细胞和单核细胞。

Gibco™ CTS™ Rotea™逆流离心系统:用于细胞治疗生产的封闭式细胞处理系统,具有出色的灵活性。系统内置用户可编程的软件、大量细胞处理应用程序,以及用于从科学研究到商业化生产的实用程序。

美天旎细胞分选磁珠:全球垄断,价格昂贵,可以与C-Pro细胞处理系统联用。MACS磁珠是一种与高度特异性单克隆抗体相偶联的超顺磁化微粒,用于目的细胞或者去除细胞的磁性标记。MACS磁珠可以最大限度地避免细胞活化;无需解离磁珠,可以直接进行后续实验。

细胞激活

国产激活试剂正在逐步实现进口替代。

细胞修饰

利用基因工程技术,通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统(如SB 转座系统)或直接将mRNA转导到T细胞内,使T细胞表面表达嵌和抗原受体(CAR),即成为CAR-T细胞,拥有识别癌细胞和增殖的作用。

Lonza Nucleofector细胞核转染系统:结合电穿孔技术和细胞特异性转染液,通过系统内置优化的转染程序,将外源基因高效导入目标细胞的细胞质中,并可直接入核,整合到细胞染色体中。市占率60%-70%。

thermo Invitrogen Neon电穿孔系统/电转染系统:将移液器吸头用作电穿孔室的新型台式电穿孔设备,可高效转染哺乳动物细胞,包括原代与永生造血细胞、干细胞和原代细胞。该系统可将核酸、蛋白质和siRNA高效地导入到所有类型的哺乳动物细胞,细胞存活率高。

传统细胞培养模式:如方瓶培养,细胞工厂等,其中赛默飞耗材、德国宾得培养箱市占率较高。一次性培养体系: GE wave 波浪生物反应器系统市占率最高达到 90% 左右, wave 波浪生物反应器采用非介入的波浪式摇动混合,避免了搅拌浆叶端和鼓泡对细胞的伤害,提供温和低剪切力高溶氧的细胞培养微环境,有利于改善细胞状态、提高细胞密度和产量。 wave 细胞培养表面使用一次性生物反应,耗材价格比较贵,国内细胞治疗二期临床一个月可以消耗一百多万,目前国内乐纯、多宁、东富龙都在尝试研发一次性生物反应袋,进行进口替代,国产价格大概只有进口耗材的50%到30%,国产一次性生物反应器价格大概是进口设备的65%,成本优势明显,目前一次性生物反应器主要国产厂家有森松国际、东富龙、楚天科技、多宁、乐纯等。 细胞培养隔离器 : 细胞培养隔离器集成离心机、显微镜、二氧化碳培养箱等细胞培养相关的功能组件,在密闭的无菌环境中完成细胞培养相关操作,从而满足细胞产品 GMP 生产要求。可以通过最大限度地减少被视为高污染风险的人为干预来安全地进行细胞操作。目前国内隔离器尚处于蓝海市场,主要由东富龙、泰林生物、森松国际、楚天科技以及温州维科占据,跨国企业很难进入。

细胞培养隔离器 :细胞培养隔离器集成离心机、显微镜、二氧化碳培养箱等细胞培养相关的功能组件,在密闭的无菌环境中完成细胞培养相关操作,从而满足细胞产品GMP生产要求。可以通过最大限度地减少被视为高污染风险的人为干预来安全地进行细胞操作。目前国内隔离器尚处于蓝海市场,主要由东富龙、泰林生物、森松国际、楚天科技以及温州维科占据,跨国企业很难进入。

质检 流式细胞仪以BD 、贝克曼为主。

冻存 全自动液氮存储系统以海尔生物、原能、东富龙等国产化设备为主。

细胞培养隔离器——蓝海市场,空间大,看好具有先发优势的国产企业

细胞药物的生产,必须均在无菌的环境下进行,所有生产操作也需要无菌性保证,最终安全的回输给患者。2017 年 12 月,国家食品药品监督管理局(CFDA)发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》,明确:“细胞治疗产品应符合药品质量管理的一般要求,临床用样品的生产全过程应当符合 GMP 的基本原则和相关要求。生产过程中应特别关注人员、环境、设备等要求。细胞治疗产品的生产应建立全过程控制体系,生产工艺应经过严格的工艺验证并建立清晰的关键控制点;应严格控制生产用材料的质量并建立生产线清场的操作规范,避免生产用原材料和生产操作过程中可能引入的外源性污染或交叉污染;应制订有效的隔离措施,防止不同供者来源制品或不同批次产品的混淆。” 此外,基于细胞治疗产品的特殊性,还提出了“研究者需建立细胞治疗产品的质量控制策略。建议采用中间样品的质量检验和最终产品放行检验相结合的机制。当放行检验受到时间限制时,可考虑加强工艺过程中的样品质量监控,将过程控制与放行检验相结合,通过过程控制简化放行检验。以上操作应经过研究与验证,并附有相应的操作规范。”指出细胞制备需建立规范的工艺操作步骤、工艺控制参数、内控指标和废弃标准,对生产的全过程进行监控;建议尽量采用连续的制备工艺,如果生产过程中有不连续生产的情况时,应对细胞的保存条件和时长进行研究与验证;建议尽量采用封闭的或半封闭的制备工艺,以减少污染和交叉污染的风险。

与一般药品生产不同,细胞药物的制备技术和应用方案具有多样性、复杂性和特殊性的特点,很难像一般生物药物那样具备统一的制作标准,例如,细胞制剂制备对环境洁净度的要求比较高,而且由于细胞具有活性,不能像药品生产那样采用常规的灭菌方法。因此,细胞治疗装备行业面临着很高的要求和挑战。

隔离器属于柔性制造平台,集成度高 :细胞培养隔离器可以为细胞治疗企业打造细胞药物柔性制造平台,集成细胞药物制备所需的关键仪器设备,实现分离提取、诱导活化、扩增培养、换液、收集等全站功能,使得从细胞药物研发到细胞药物 GMP 生产无缝连接,最终实现全过程的密闭化操作,避免了生产过程中的交叉污染并降低了生产耗时和细胞损耗,并减少了安装和运行成本。可以根据客户的需求进行个性化、模块化的设计,将细胞治疗的多个甚至全部工序进行整合,实现封闭或半封闭式的无菌操作,从而满足不同的细胞制备工艺要求。

价值量高、定制化(研发属性强、高壁垒) :细胞培养隔离器均价在三百万到五百万左右,进入商业化阶段每个厂家根据自身工艺不同需要数台至十数台不等的隔离器,未来随着越来越多细胞治疗产品临床推进,商业化生产规模扩大,隔离器的市场有望达到近百亿的市场规模。目前国内细胞培养隔离器正处于萌芽阶段,主要的国产供应商是 东富龙、泰林生物、森松国际、楚天科技等

东富龙

公司在细胞治疗领域,为免疫细胞(如CAR-T/TCR-T细胞等)、干细胞(如脐带、胎盘、脂肪、骨髓等)、肿瘤细胞疫苗(如B细胞/DC细胞/成纤维细胞等)等制备生产提供整体解决方案。

东富龙细胞治疗隔离器设备可根据客户生产工艺在A级工作环境中配置细制备所需要的关键仪器设备,如离心机、显微镜、培养箱等,并在全程无菌保证的环境下实现细胞分离、提取、激活、取样、培养、换液、观察收集等操作。设备完全密封、隔离,配备两节式超高贴合度手套,完成细胞制备精细化工作,能够提供工作区A级无菌生产保证,实现细胞药物为非最终灭菌药品的无菌生产环境要求,系统实时在线环境监测,关键数据全记录、可追溯。培养箱是无菌生产环境的重要组成,东富龙开发的蜂巢培养箱管理系统,采用了航天对接器的原理,将RTP(快速转运接口)应用到培养箱上,实现与细胞制备全站的快速对接,实现在密闭无菌的环境下进行内部资源的相互补给,满足了细胞药物生产中空间与时间隔离的要求。设备可根据客户生产工艺、排产需求进行分析,定制化匹配设计,节约成本及空间,提高生产效率。目前东富龙已与多个国内头部企业签订装备供应合同。

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森松国际

森松一直专注于生命科学前沿领域,致力为客户提供从和信心设备、工程设计到模块化工厂的整体解决方案,协助客户通过FDA、EMA NMPA等GMP认证,在业内有良好的口碑和杰出的业绩。森松的隔离器可以提供工作区A级无菌生产保证,融合了一系列高新技术,如PLC控制自动操作、模块化设计结构、在线灭菌、监测颗粒、微生物手套检漏等集成化设计,具备一系列产品优势。

自动控制,实时监测,偏差报警

根据程序设置,自动在线灭菌,监测隔离器内部颗粒微生物指标,启动风机,经过高效过滤系统,创造隔离器內部A级的环境。实时监测隔离器内部洁净度,一旦偏差超过设定范国,自动报警或其它功能,有效保护产品或人员。

模块化、标准化设计

根据客户实际工艺需求,可以任意组合隔离器模块化的单元,另外部分隔离器部件标准化设计,实现各种隔离器通用化配置,大大缩短制造周期,降低制造成本,更具性价比。

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楚天科技

楚天科技为应对市场对细胞治疗产品和相关器械需求的不断增长,于2019年布局细胞治疗产业装备制造,为CAR-T领域的干细胞、免疫细胞等细胞治疗市场提供符合GMP要求的制药装备。2019年楚天科技立项展开免疫细胞治疗领域的技术信息和市场供需等调研工作,2020年初展开方案的设计,对研发制作工艺模块化技术进行攻关,先后完成了高速冷冻离心机、培养箱、低温温控系统、活细胞成像等关键技术的匹配和选型,并且进行了人体工程学的模拟操作试验,目前CAR-T设备已经成为楚天科技一款成熟、先进的产品。

目前,上海医药、上海第十人民医院等已使用楚天科技的CAR-T装备。

新知达人, 【国金研究】医药行业供应链系列专题(一):细胞治疗风起云涌,关注相关供应链产业机遇

泰林生物

泰林生物积极布局细胞治疗产业化装备制造,为干细胞、免疫细胞等细胞治疗药物提供符合 GMP 要求的制备装备。2016 年泰林生物立项展开细胞治疗工作站技术信息和市场需求调研工作,2017 年初展开方案设计,开始研制关键技术模块,先后开发了嵌入式细胞离心机、非接触式水浴装置、基于超声雾化的过氧化氢快速灭菌和分解装置、二氧化碳培养箱转运系统及自动对接装置等关键模块,完成细胞电子显微镜、二氧化碳培养箱配套选型,并制作整机结构模型(MOKE-UP)进行人机工程学试验;目前公司针对细胞治疗装备已申请了 17 项专利,其中 8 项已授权。目前在建项目建筑面积 43,200 平方米,预计达到年产 500 套细胞制备工作站、蜂巢式细胞培养系统、智能化细胞培养箱等的生产能力。

目前,药明巨诺、上海医药、华大基因、上海邦耀生物等已与泰林生物签订装备供应合同。

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投资逻辑

细胞治疗优势明显,处于萌芽期,市场潜力大: 细胞治疗与传统化学药物或抗体药物相比,细胞治疗具有单次治疗、长期获益的作用优势和更广阔疾病领域的应用潜力。一方面,不同于传统药物局限在蛋白质的功能改造、可治疗难治愈,细胞治疗借助分子生物学技术,从疾病根源入手,治标更治本;另一方面,针对蛋白质水平难以成药的靶点,如罕见病和肿瘤治疗领域,细胞治疗有更大的作用潜能。

国内外细胞疗法风起云涌: ①全球研发前沿,临床管线快速推进,截至2021年4月,全球细胞治疗管线同比增长38%,其中80%为早期项目(临床前/临床一期);②国内细胞治疗研发热情高涨,截止 2020 年,我国干细胞治疗研究项目占全球约 10%,免疫细胞治疗临床研究占全球约 1/3,已经成为仅次于美国的第二大市场,其中68%为早期项目。

细胞治疗国产设备黄金时代来临,发展空间广阔: 国内细胞治疗研发创新浪潮将逐渐由前五年的立项及早期开发逐渐过渡到未来五年的临床中后期开发及商业化,因此我们看好伴随细胞治疗领域风起云涌的上游装备设备市场的规模加速扩容;细胞治疗产品产业化需求(成本控制)+国产装备设备技术升级+政策鼓励支持,国产替代进程有望进一步加速

看好细胞培养隔离器市场: 细胞药物的生产,必须均在无菌的环境下进行,所有生产操作也需要无菌性保证,最终安全的回输给患者。细胞培养隔离器作为细胞药物的柔性研发生产平台,具有集成度高、定制化、研发壁垒高、价值量高等特点,一套集成的隔离器系统均价在3-500万元,商业化阶段每个厂家根据自身工艺不同需要数台至十数台不等的隔离器,未来随着越来越多的细胞治疗产品不断向后推进,商业化生产规模的不断扩大,国内隔离器市场有望达到近百亿的市场规模。看好目前具有先发优势、有一定早期客户基础的头部国产企业

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