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2021年医药mRNA行业深度报告

行业研究报告 | 提供各行业研究报告。 2021/11/25 23:27
行业研究 国信证券 券商

 

导语

mRNA在体内稳定性差,容易被RNase降解,序列优化、碱基修 饰以及加帽/尾对降解的保护有限。

 


来源:国信证券 作者:马千里、陈益凌、朱寒青

01 关键技术突破成就全新药物形态

RNA在遗传信息流中承上启下

DNA: 遗传信息的储存和读取,其功能主要依赖于一级结构(4种碱基排列组合而成的一维序列),二级结构 (双螺旋)和高级结构(超螺旋/染色体结构)主要维持结构稳定;

蛋白质: 具有生物化学功能的活性物质,一级结构(20种氨基酸排列组合而成的一维序列)和高级结构共同决 定功能 ;

RNA: 连接遗传信息和功能蛋白的桥梁,兼具信息(携带遗传信息)和功能(编码RNA转录/非编码RNA调控) 特征,是一类全新的药物形态。

①序列优化:提高mRNA翻译性能

非翻译区(UTR): mRNA编码区上游(5’UTR)和下游(3’UTR)序列,供核糖体识别、结合、起始翻译的位点;

5’UTR: 通常在筛选天然存在的稳定/高表达序列,例如BioNTech改造了来自人α-珠蛋白血红蛋白A1(HBA1)和血红蛋白A2 (HBA2)的上游编码区。

3’UTR: 通常与mRNA稳定性有关,同时存在microRNA结合位点可能造成抑制翻译/RNA降解,与5’UTR类似选取天然存在的序 列进行一定修饰,例如BioNTech使用了人源AES/TLE5的3’UTR片段并引入两个点突变。

编码区(CDS)

密码子(codon): 提升mRNA翻译效率,通常用同义的频繁密码子和在靶细胞内tRNA丰度更高的密码子取代稀有密码子;

mRNA二级结构: 强化核糖体对序列首个AUG的识别,减少扫描遗漏(leaky scanning),避免复杂二级结构阻碍核糖体进入等 ;

终止密码子: 在编码区末端串联多个终止密码子,确保翻译在正确位置终止,如BioNTech设计了2xTGA,Moderna使用了 “TGA+TAA+TAG” ;

蛋白质高级结构: 优化目标蛋白氨基酸序列,使其能够高效折叠或形成特定结构,如BioNTech和Moderna都采用了S-2p的Furin酶切 位点突变设计。

②分子修饰:提升mRNA稳定性

加帽(5’Cap): 真核生物mRNA在5’端有一个由三磷酸桥接的7-甲基鸟苷(m7G)帽,能够影响核糖体等翻译元件招募,从而调控 翻译效率;免疫系统(innate immune sensors)对不同Cap结构识别不同,从而改善mRNA稳定性。目前IVT(体外转录)生产的 mRNA是无帽的5’三磷酸化RNA,通常用帽结构类似物共转录加帽或单独使用加帽酶进行转录后加帽。

Poly-A尾巴: 减慢RNA核酸外切酶的降解过程,增加稳定性,延长体内半衰期并提高mRNA的翻译效率。

核苷修饰: 人体对外源mRNA的免疫应答主要和尿苷(部分由尿嘧啶组成)有关,免疫系统会将未修饰过的单链RNA识别为病毒感染 的标志,激活Toll样受体(TLR3/7/8)和RIG-I受体通路从而阻断mRNA翻译。Moderna和BioNTech都利用假尿嘧啶(Ψ)替代尿嘧啶 能够减少免疫系统对mRNA的识别(CureVac用序列优化的方式减少尿嘧啶数量)。

③mRNA合成工艺包括体外转录和纯化

体外转录:  以DNA为模板,dNTP(脱氧核苷三磷酸)为原料,通过T7/SP6/T3 RNA聚合酶(polymerase)进行体外转录(IVT) 合成mRNA。通过 一步法加帽,在IVT合成体系中加入GTP(三磷酸鸟苷),利用帽子(5’cap)作为合成起始点;或两步法加入牛痘加帽酶(VCE)分步 进行加帽。

mRNA纯化 : 终产物中包含模板DNA、酶、短终止的RNA和dsRNA,其中痕量的dsRNA会引起较强的固有免疫反应(innate immunity)影响疫苗的 效力,并且分子量与全长ssRNA相似,通常使用切向流过滤和柱层析结合的方式去除。

④递送系统:在脂质体基础上不断改良工艺

mRNA在体内稳定性差,容易被RNase降解,序列优化、碱基修饰以及加帽/尾对降解的保护有限。同时,外源核酸片段只有进入细胞内 才能翻译成蛋白质发挥功能,因此急需高效的递送手段。尝试了naked mRNA、慢病毒(Lentivirus)为代表的的病毒载体、树突细胞(Dendritic Cell)为代表的的细胞载体、聚乙烯亚胺(PEI) 为代表的高分子聚合物、鱼精蛋白(Protamine)为代表的蛋白质载体后,业界逐渐将目光聚焦于脂质体递送系统。2018年FDA批准首 个LNP递送的siRNA药物Onpattro(商品名Patisiran),2020年Pfizer/BioNTech和Moderna的两款应用LNP递送系统的新冠mRNA疫 苗上市。

⑤mRNA-LNP封装是大规模生产瓶颈之一

mRNA-LNP的制剂工艺在实验室(microfluid)和工业生产(T-junction mixing)场景相似,其基本原理均为溶 解在乙醇中的脂类与溶解在水相中的mRNA溶液快速混合后,在压强和pH值变化中mRNA分子和可电离脂质自组 装形成纳米颗粒。在这一过程中可以通过控制水相和脂相流速、mRNA与脂类比例、PEG-lipid含量等条件从而改 变终产物的形态和大小。

小结:多项关键技术突破成就全新药物形态

RNA作为一类全新药物形态的设想始于1990s,最初的十余年里,mRNA被认为过于不稳定且高纯度体外合成成本高昂, 大企业大多浅尝辄止(Merck短暂评估mRNA流感疫苗后转投DNA疫苗和其他载体介导的递送系统)。随着序列优化、分 子修饰、体外RNA合成、递送系统和脂质体封装等关键技术逐步突破,以两款新冠mRNA疫苗获批为标志,mRNA药物 正式走向台前。同时,围绕着这些关键技术也形成了相应的专利和工艺技术壁垒。

02 mRNA疗法应用场景丰富

预防性mRNA疫苗:更快、更强

研发生产更快: 传统疫苗依靠细胞培养(鸡胚或哺乳动物细胞),研发和生产过程复杂,通常可长达数月;mRNA疫苗根据病毒序列设计优化,由 DNA模板体外合成,研发和生产更快,例如Moderna的新冠mRNA疫苗从获得病毒到生产出临床样品仅需42天,经过优化后 Pfizer/BioNTech的生产流程可以控制在一周以内。

免疫原性更强 : mRNA疫苗在人体自身细胞内直接表达抗原蛋白,胞内和分泌蛋白分别通过组织相容性抗原复合物(MHC)I型和II型分子呈递,同时 激活CD8+和CD4+T细胞,通过激活细胞毒性T细胞分泌细胞因子、B细胞产生中和抗体以及激活吞噬细胞等方式清除病原体。同时, mRNA和LNP脂类也能通过“自佐剂”效应进一步增强免疫原性,从而提升疫苗的保护效力。

mRNA可应用多种肿瘤免疫机制

抗原呈递: 通用型TAA(肿瘤相关抗原)/TSA(肿瘤特异性抗原),个性化neo-antigen(新抗原) ;

免疫增强: Toll样受体激动剂/佐剂效应 ;

细胞因子: 表达细胞因子/趋化因子等,诱导APC成熟从而激活T细胞介导的免疫,同时改善肿瘤微环境,将 “冷”肿瘤变“热” ;

抗原受体: 表达CAR/TCR等淋巴细胞表面抗原受体。

抗体和蛋白替代疗法

mRNA介导的抗体和蛋白替代: 个体细胞直接作为生物反应器 治疗用蛋白药物大多采用原核(大肠杆菌)/真核(昆虫/哺乳动物细胞)细胞表达,为保证蛋白质的正确空间构象和翻译后修饰 以及提高表达效率,对于单个药物需要较多前期序列优化,以及后期复杂的修饰和纯化流程。相比之下,将编码蛋白质药物的遗 传信息直接递送,用个体细胞作为反应器进行原位表达则可以加速成药流程。

03 市场空间广阔,海内外群雄逐鹿

新冠mRNA疫苗商业化加速

Pfizer: 和BioNTech合作研发的新冠mRNA疫苗BNT162b2 Q2单季度销售额达到78.78亿美元,2021H1销售额113亿美元,预计今年将 分发21亿剂,全年销售指引从260亿美元上调到335亿美元。(报告来源:未来智库)

Moderna : 新冠mRNA疫苗mRNA-1273 Q2单季度产量达到~2亿剂,全球销售额达到41.97亿美元,2021H1销售额59.3亿美元,预计今年 将分发8-10亿剂,全年销售指引维持200亿美元;2022-2023年在手订单~120亿美元,可选择订单~80亿美元。

mRNA药物潜在市场空间广阔

假设条件:1)新冠mRNA疫苗:短期贡献大量业绩(首轮免疫)后缓慢下降至较低的稳态水平(加强免疫);2)其他传染病疫苗:布局流感疫苗以及RSV等尚 无商业化产品领域,假设远期mRNA疫苗占比达到20%;3)肿瘤免疫:以免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法为代表的肿瘤免疫疗法占全部肿瘤药物市场比例 约20%,mRNA提供全新治疗机制,可作为现有疗法的补充和拓展,假设远期占比10%;4)抗体和蛋白替代:假设远期占比~8%。

Pfizer持续扩大mRNA版图

Pfizer在二季度财报交流会上公布了mRNA战略规划。

新冠疫苗:巩固核心品种,推进监管全面批准加强针以及针对突变株和下一代新冠疫苗临床 ;

预防性疫苗:2021Q3启动modRNA流感疫苗临床,未来将外延至以病毒疫苗为主的其他传染病疫苗 ;

罕见病和肿瘤:寻求收益风险比率较好的适应症  炎症和免疫系统疾病:等待安全性更好的递送系统从而推进长期用药的适应症

中国企业积极布局创新技术

新冠疫情爆发以来,国内上市制药企业也掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮,研究领域以新冠疫苗为主,兼顾其他传染病、 肿瘤免疫以及罕见病。新冠疫苗方面,目前海外两款产品实现商业化,国内沃森/艾博/军科院ARCoV处于临床III期,斯微生物和 珠海丽凡达处于临床I期,研发进度紧跟第一梯队;其他研究领域海内外大都处于临床前/早期阶段,国内疫苗行业有望同台竞争。

04 他山之石:看海外龙头管线布局和发展战略

行业处于发展早期阶段,头部企业研发持续高投入

mRNA发现于1961年,在动物体内注射mRNA可以表达蛋白和诱导免疫应答的现象分别发现于1990和1993年。CureVac作为海外三巨 头中最早成立的企业,创立于2000年,BioNTech和Moderna分别成立于2008和2010年,其他mRNA疫苗企业诸如Arcturus和 eTheRNA成立于2013年、Translate Bio成立于2016年,大多距今仅5~10年。行业处于由实验室研究向医药工业产业化发展的早期阶 段,头部企业着眼于建设研发平台、筛选高效的修饰方法和递送系统、工艺放大以满足规模化生产、发现药物并向临床中后期推进等, 研发投入持续高增长,例如Moderna过去五年研发支出就接近40亿美元。

技术是行业发展核心驱动要素

修饰和递送是解决mRNA成药的关键技术,各家企业在早期探索阶段都走过一些弯路。CureVac最早使用带正电的鱼精蛋白递送未修饰 mRNA的第一代狂犬疫苗CV7201就遇到免疫原性不佳的问题,从Acuitas和Arcturus引进LNP递送系统后开发的第二代狂犬疫苗 CV7202则成功达到WHO中和抗体滴度标准。

传染病领域是短期突破的重点布局方向

现阶段mRNA修饰技术和递送系统仍没有完全解决mRNA本身免疫原性以及长期大剂量使用的安全性难题,传染病疫苗接种剂量小、频 次低以及需要激活自身免疫应答等特点恰好做到了扬长避短,两款新冠mRNA疫苗所取得的巨大成功也验证了这一方向的可行性,因此 短期来看,新冠和流感得到了海外mRNA企业的密集布局。

海外形成“两超多强”格局

Moderna和BioNTech/Pfizer依靠新冠mRNA疫苗商业化获得了可观的现金流和大规模生产能力,在各自擅长的传染病、肿瘤免疫、罕 见病替代疗法等方向进行了密集的管线布局且进度领先;“Tier2”企业如CureVac和TranslateBio/Sanofi采取“大而全”的跟进策略, 也有如Arcturus和eTheRNA等依托自身特色技术/平台,专注于细分领域,与大厂展开差异化竞争。

05 国内优秀mRNA企业不断涌现

艾博生物

公司概况: 2019年成立于苏州,致力于基于核酸(siRNA, mRNA, DNA)的新药研发,广泛布局癌症和传染病。

创始团队: 创始人英博博士曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人,负责公司肿瘤免疫制剂团队搭建和研发基于mRNA 的免疫疗法药物,拥有多年的核酸药物研发经验。

技术平台: 拥有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台,可生产高纯度mRNA;公司自主研发的动态精准混合技术可适 用于纳米脂球的工业化生产。

新冠疫苗: 艾博生物联合沃森生物、军事科学院医学研究院共同研发新冠mRNA疫苗(ARCoV)。2021.05启动全球多中心 III期临床,预计入组28000人;2021.07.21取得国内III期临床注册,预计入组2000人;2021.09.01在墨西哥和印度尼西亚取 得III期临床批件。2021.07艾博生物宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地,预计年产能将达到4000万剂。

斯微生物

公司概况: 2016年5月成立于上海张江,2017年获得休斯顿卫理会医院(Houston Methodist Hospital)授权LPP递送平台 全球独家商业化权益,2018年建成mRNA生产中心,完成mRNA合成平台验证、纳米制剂产业化生产验证。

创始团队: 创始人兼CEO李航文,美国德州大学安德森癌症中心博士,在RNA治疗、癌症治疗和免疫治疗领域拥有近20年的 研究经历,美国罗斯维尔癌症中心和上海同济大学附属东方医院担任助理教授;创始人唐定国教授为原MD安德森癌症中心终 身教授、罗斯维尔癌症中心药理及临床治疗系主任、美国AAAS Fellow (美国科学促进会fellow/院士);联合创始人沈海法为 康奈尔大学休斯顿卫理会医院副教授、著名癌症纳米医学专家。

技术平台: LPP(lipopolyplex)纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。公司基于 LPP递送系统广泛布局癌症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。(报告来源:未来智库)

新冠疫苗: 2020年6月,与西藏药业合作就新冠疫苗、结核疫苗及流感疫苗开展合作,斯微生物获得3500万元预付款及最多 3.51亿元的里程碑付款,西藏药业获得三款疫苗的全球独家开发、生产、使用及商业化授权。2021年3月25日,斯微生物、 同济大学附属东方医院合作研发的的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验正式启动。

06 投资分析

mRNA是全新的药物形态,治疗领域拓展值得期待。  区别于传统疫苗和蛋白药物直接在蛋白质层面进行疾病干预,mRNA将细胞作为生物反应器表达抗原、抗 体或细胞因子,具有良好的可成药性,可广泛应用于预防性疫苗、肿瘤免疫、抗体和蛋白替代疗法以及基 因编辑等领域,潜在市场空间广阔。

短期关注新冠疫苗产业化和商业化。  mRNA疫苗开发效率高、免疫原性强,在新冠疫苗研发竞赛中脱颖而出。2021年新冠mRNA疫苗收入有 望超过500亿美元,全球疫情扔处于大流行阶段且未见明显拐点,预计在加强针需求驱动下新冠mRNA疫 苗收入逐步回落至较低的稳态水平,但依然能够持续贡献可观现金流,支撑企业多管线快速推进。

长期关注创新能力强的平台型企业 。 RNA药物发展史同时也是一部技术发展史,LNP递送系统、假尿苷修饰、序列优化、IVT mRNA规模生产 和脂质体封装等关键技术突破逐一解决mRNA成药限制,海外Moderna等头部企业研发持续高投入,在 专利布局和研发平台建设上已初具规模。同时,mRNA作为一种全新的技术路径,行业处于发展早期阶段, 技术上仍有较大的改进或迭代空间。类比siRNA领域,更加安全高效的GalNac递送系统出现后很快淘汰 LNP,siRNA药物研发提速并且催生出了Inclisiran等现象级的药物。

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